Bronchialcarcinome stellen die häufigste tödlich verlaufende Tumorerkrankung dar. Fast alle Bronchialcarcinome werden durch Rauchen ausgelöst. Der Risikofaktor Rauchen läßt sich in mindestens 85 % der Bronchialcarcinompatienten nachweisen.
Man unterscheidet nach der histologischen Differenzierung
Histologische Differenzierungen der Bronchialcarcinome
Nicht-Kleinzellig
80 %
Kleinzellig
20 %
Plattenepithel
33 %
Haferzell-Typ
Adeno mit BAC*
36 %
Intermediär-Typ
Großzellig
11 %
Kombinierter Typ (mit PleCa, Adeno oder großzellig)
weitere seltene Typen
Hierbei werden noch einige Unterformen beschrieben, wie etwa das Broncho-Alveoläre Carcinom (*BAC) als Subspezialität des Adeno-Carcinoms.
Es gibt natürlich keinen spezifischen klinischen oder radiologischen Befund für eine bestimmte histologische Differenzierung. Trotzdem sind bestimmte Befunde und Verläufe charakteristisch. Sie sollen hier exemplarisch dargestellt werden.
Es sei auch auf die sehr gute Seite von Braun, Ihmann und Dalhoff über das Bronchialcarcinom verwiesen.
Das kleinzellige Bronchialcarcinom macht ungefähr 30 % aller Bronchialcarcinome aus, ist also nicht das häufigste. Radiologisch stellt sich charakteristischerweise ein kleiner pulmonaler Herd mit ausgedehnten mediastinalen Lymphknotenmetastasen dar. Oft liegt bei Erstdiagnose bereits eine hämatogene Metastasierung vor. MakroskopieHistologie
Rö-Thorax: kleiner Primärtumor subclaviculär re, HilusverbreiterungThorax-CT: kleiner Primärtumor re OL-Spitze
Unbehandelt ist die Prognose sehr schlecht. Die mittlere Lebenserwartung liegt unbehandelt bei 3 Monaten nach Erstdiagnose. Das kleinzellige Bronchialcarcinom spricht in aller Regel sehr gut auf Chemotherapie und Bestrahlung an. Eine Rezidivtherapie kann mit Zweitlinientherapien ebenfalls oft ein gutes Ansprechen erzielen. Dennoch ist die Prognose wegen früher Metastasierung in der überwiegenden Zahl der Patienten schlecht.
Plattenepithel-Bronchialcarcinom stellen ca. 30-40 % der Bronchialcarcinom dar und sind damit die häufigste histologische Differenzierung. Charakteristischerweise finden sich zentral gelegene Primärtumoren, zum Teil mit Bronchial- oder Mediastinalinfiltration und lymhogener mediastinaler Metastasierung. Eine Invasion der Bronchialschleimhaut kann zu trockenem Husten führen. Primärtumoren neigen zu zentraler Nekrosenbildung. Hämoptysen sind daher nicht selten. Histologie
Rö-Thorax: Tumor mit NekrosehöhlenThorax-CT: Tumor mit Nekrosehöhlen
Wie bei allen nicht-kleinzelligen Bronchialcarcinom steht an erster Stelle der Behandlung die Prüfung einer Operabilität als einigen möglichen kurativen Therapieansatz. Bei mediastinalen Lymphknotenmetastasen kommt eventuell ein kombiniertes Therapieregime in Betracht mit neoadjuvanter Chemotherapie und postoperativer Radaitio.
Aufgrund der Neigung zu Nekrosenbildung sind moderene gefäßhemmende Medikamente wie z.B. Erlotinib wegen zu befürchtender Hämoptysen kontraindiziert. Unter kombinierter Radio-Chemotherapie können Einschmelzungen mit oesophago-bronchialen Fistelungen auftreten.
Der asymptomatische sinugläre periphere Rundherd ist typisch für ein Adeno-Bronchialcarcinom. Oftmals handelt es sich um einen Zufallsbefund bei Routinekontrollen. Frauen sind häufiger betroffen. Der Anteil von Nichtrauchern ist bei Adeno-Bronchialcarcinomen etwas höher als bei den übrigen histologischen Differenzierungen. Es stellt ca. 25-30 % der Bronchialcarcinome dar. Makroskopie
Rö-Thorax: Rundherd re OLThorax-CT: Rundherd re OL mit Ausziehungen und LK-Metastasen
Adeno-Bronchialcarcinome neigen zu frühzeitiger lymphogener und hämatogener Metastasierung. Das Ansprechen auf Chemotherpaie und Bestrahlung ist meist nur mäßig.
Als Unterform des Adeno-Bronchialcarcioms (ca. 2 %) stellt das broncho-alveoläre Carcinom ein besonderes Wachstumsmuster dar. Hierbei kommte es zu einer tapenartigen Auskleidung der Alveolarwände durch Tumorzellen. Zum Teil können sich aber auch zusätzlich multifokale Herde bilden. Bisweilen findet sich im Randbereich von soliden Adeno-Bronchialcarcinome ein Bezirk mit broncho-alveolärem Wachstumsmuster. Übergänge können fließend sein. MakroskopieHistologie
Rö-Thorax: Rundherd re zentral und feinfleckig / retikuläre ZeichnungThorax-CT: vorwiegend retikuläre und feinfleckige Zeichungsvermehrung
Das broncho-alveoläre Carcinom neigt zu endoluminaler Metastasierung. Hierbei können auch Tumorzellen auf die Gegenseite verschleppt werden. Eine Radiatio kommt bei multifokalem Befall meist nicht in Frage. Die Sensibilität gegenüber Chemotherapie ist nur mäßig bis schlecht. Daher sollte bei initial lokalisiertem Befall die Möglichkeit einer Operation unbedingt geklärt werden.
Der Krankheitsverlauf kann sehr unterschiedlich sein. Die Prognose ist auch bei unbehandelten Patienten sehr unterschiedlich. Es kann durchaus ein mehrjähriger Stillstand oder langsamer Progress auftreten. Zum Teil kann mit einer längerfristigen Chemotherapie, die sonst nicht dem Standart entspricht, einanhaltender status idem erreichen. Es kann ein lästiger Reizhusten entstehen. Zum Teil kommt es zun einer hefitgen zähen Schleimbildung, die therapeutisch schwer beeinflußbar ist. Im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf tritt eine zunehmende respiratorische Insuffizienz und Neigung zu rezidivierenden Pneumonien auf, die schließlich zu Tode führen.
„Großzellige Bronchialcarcinome sind groß.“ Das umschreibt treffend die typische Radiomorphologie. Oft finden sich große periphere Primärtumoren mit ausgedehnten mediastinalen Lymphknotenmetastasen. Histologisch handelt es sich um wenig differenzierte Tumoren, die sich möglicherweise aus undifferenzierten Adeno- oder Plattenepithel-Carcinomen ableiten.
Rö-Thorax: lokal ausgedehnter Tumor im re oberen MediastinumThorax-CT: lokal ausgedehnter Tumor, vorwiegend mediastinal
mit Verdrängung von Trachea und großen Gefäßen
und Pleuraerguß rechts
Großzellige Bronchialcarcinome zeigen eine schnelle Wachstumsrate und frühe lymphogene und hämatogene Metastasierung. Sie ähneln von daher im Verlauf kleinzelligen Bronchialcarcinomen. Die Sensibilität gegenüber Chemotherapie und Bestrahlungstherapie ist nur mäßig.
Ein 60-järiger Maler (60 pack years) bemerkte eine Sensibiliätsstörung und Verformung der Fingerspitzen. Weitere neue richtungsweisende Symptome oder Befunde stellten sich klinisch nicht dar. Im Knochenszintigramm finden sich Anreicherungen symmetrisch in gelenknahen Bereichen. Hierbei handelt es sich um einen typischen Befund einer paraneoplatischen Osteoarthopathie (Pierre-Marie-Bamberger).
TrommelschlegelfingerKnochenszintigraphie
In der weiteren Diagnostik stellte sich ein pulmonaler Tumor im linken Oberlappen dar, welcher der operativen Therapie zugeführt wurde. Diese Paraneoplasie ist fast ausschließlich mit einer nicht-kleinzelligen Differenzierung assoziiert (1,2). konventionelles Röntgenbild
Trommelschlegelfinger sind auch bei einer Vielzahl anderer chronischer pulmonaler Erkrankungen anzutreffen, insbesondere bei Hpyoxämie.
Literatur
(1) Sridhar KS. Digital clubbing and lung cancer. Chest 1998: 114, 1535-1537. AbstractFree Full Text
(2) Bettschart RW, et al. Prätibiale Schmerzen und Schwellungen. SchwMedWSchr 2000;130:558. Free Full Text (PDF)
Bei einer 62-jährige Raucherin (60 packyears) wurde ein Adeno-Bronchialcarcinom diagnostiziert. ImThorax-CT stellte sich eine ausgedehnte mediastinale Lymphknotenvergrößerung dar.
Thorax-CT: Raumforderung rechter OL, Mediastinalverbreiterung Thorax-CT:RF re OL und vergrößerte mediastinale Lymphknoten
Zur Klärung der technischen Operabilität wurde eine Mediastinoskopie durchgeführt. Hier zeigte sich überraschenderweise in nur einem Lmyphknoten eine metastatische Absiedelung von Tumorzellen. In allen übrigen Lymphknoten fand sich eine granulomatöse sarkoidose-ähnliche Veränderung, jedoch keine Tumorzellen.
Bei einer Sarcoid-like Lesion handelt es sich um eine immunologische Reaktion gegenüber Tumorbestandteilen, die auch in tumorfernem Gewebe auftreten kann. Typischerweise tritt eine Lymphknotenvergrößerung auf. Es können jedoch auch grnulomatöse Lungenparenchymveränderungen auftreten. Histologisch finden sich perivaskuläre granulomatöse Reaktionen mit Langerhans-Zellen und Fremdkörper-Riesenzellen, die einer Sarkoidose ähnlich sind (1,2,3). Hiervon abzugrenzen ist wahrscheinlich eine Häufung einer Sarkoidose, die gehäuft nach urogenitalen und HNO-Tumoren auftritt (4,5). Hierzu verweise ich auf meinen untenstehenden Fallbericht.
Wegen histologisch nachgewiesem Befall von N2-Lymphknoten wurde eine neo-adjuvnte Chemotherapie mit zwei Kursen Carboplatin / Paclitaxel durchgeführt. Hierunter konnte eine partielle Remission erreicht werden. Im Anschluß war eine Lobektomie möglich. Im Operations-Präparat stellte sich histologisch der Tumor um 40% größenregredient dar. In den N2-Lymphknoten war kein Nachweis von Metastasen mehr vorhanden (postoperative Tumorformel yT2 N1). Eine adjuvante Chemotherapie mit zwei Kursen Carboplatin / Paclitaxel wurde eingeleitet.
Literatur
(1) Bouros D, Hatzakis K, et al.Association of Malignancy With Diseases Causing Interstitial Pulmonary Changes. Chest, April 1, 2002; 121(4): 1278 - 1289. AbstractFree Full Text
(2) Hunsaker AR, Munden RF, Pugatch RD, et al: Sarcoidlike reaction in patients with malignancy. Radiology 200:255-261, 1996. AbstractFree Full Text (pdf)
(3) Okada K, Sasaki M, et al. Benign Lesions in Cancer Patients: CASE 2. Unusual Association of Osteosarcoma and Sarcoidosis. J. Clin. Oncol., January 20, 2005; 23(3): 641 - 643. Free Full TextFree Full Text (pdf)
(4) Rayson D, Burch PA, Richardson RL: Sarcoidosis and testicular carcinoma. Cancer 83:337-343, 1998. AbstractFree Full Text
(5) Yao M, Funk GF, et al. Benign Lesions in Cancer Patients: CASE 1. Sarcoidosis After Chemoradiation for Head and Neck Cancer. JCO Jan 20 2005: 640-641. Free Full Text
Bei einem 26-jährigen Patienten war wegen eines Terato-Carcinoms eine Ablatio des linken Hodens durchgeführt worden (pT1 N0 M0 R0, Lugano-Stadium I). Ein Jahr später fiel in der Tumornachsorge eine bihiläre und mediastinale Lymphknotenvergrößerung auf.
Rö-Thorax: Hilus Verbreiterung bds. Thorax-CT: bihiläre und mediastiale Lymphknotenvergrößerung
In einer interdisziplinären Tumorkonferenz wurde wegen des Verdachtes einer mediastinalen Metastasierung eine kombinierte Radio-Chemotherapie geplant. Aufgrund eines Einwandes der pneumologischen Abteilung wurde ein diagnostisches Procedere vorgeschoben. Der endoskopische Befund war einschließlich der Zytologie und Histologie nicht richtungsweisend. Mittels Mediastinoskopie wurden mediastinale Lymphknoten entnommen. Die Histologie ergab eine granulomatöse Veränderung, gut vereinbar mit einer Sarkoidose.
Bei urogenitalen Tumoren kommen gehäuft Sarkoidosen vor (1). Zum einen kann es sich hierbei um eine Assoziation handeln, zum anderen ist die ähnliche Altersverteilung von urogenitalen Tumoren und Sarkoidose zu beachten. Weiterhin sollte eine sarkoidose-ähnliche Veränderung im Randbereich von Tumoren und Metastasen bedacht werden (2). Ich verweise auf meine obigen Fallbericht. So sollten diese Patienten sicher in engmaschiger Nachkontrolle bleiben.
Unser Patient wurde aufgrund des histologischen Befundes nicht einer Radio-Chemotherapie zugeführt und befindet sich jetzt bei Wohlbefinden in weiterer Tumornachsorge.
Literatur
(1) Rayson D, Burch PA, Richardson RL: Sarcoidosis and testicular carcinoma. Cancer 83:337-343, 1998. AbstractFree Full Text
(2) Hunsaker AR, Munden RF, Pugatch RD, et al: Sarcoidlike reaction in patients with malignancy. Radiology 200:255-261, 1996. AbstractFree Full Text (pdf)
Ein 46-jähriger Patient beklagte eine Gangunsicherheit, Muskelkater und Beinschwäche. Er konsultierte seinen Hausarzt, Orthopäden und Neurologen ohne Ergebnis. Im Gangbild erkennt man eine proximal betonte Beinheberschwäche, die mit länger dauernder Belastung zunimmt.
Schließlich trat ein Reizhusten auf, so dass ein Röntgen-Throax angefertigt wurde. Es stellt sich ein Rundherd im rechten Unterlappen dar. Im Thorax-CT erkennt man zusätzlich eine Vergrößerung von mediastinalen Lymphknoten.
Endoskopisch ist die Bifurktation aufgeweitet und der Mittellappen von extraluminal her stenosiert.
Es wurde eine transbronchiale Punktion durchgeführt. Die Zytologie zeigt rundliche Zellen mit großem chromatinreichen Kern. Der Befund ist typisch für ein kleinzelliges Bronchialcarcinom. In der Immunzytologie war NSE positiv.
Pathophysiologie
Das LES ist ein zwar seltenes, aber typisches paraneoplastisches Syndrom, das u.a. beim kleinzelligen Bronchialcarciom auftreten kann. Weitere zugrune liegende Tumorerkrankungen können selten ein nicht-kleinzelliges Bronchialcarcinom oder ein Lymphosarkom sein. In ca. 40% der Fälle kann das Lambert-Eaton-Syndrom im Rahmen einer Autoimmunerkrankung auftreten.
Beim LES werden Antikörper gegen den geschwindigkeits-abhängigen Calcium-Kanal (VGCC) der motorischen Endplatte gebildet. (links) Im Gegensatz dazu sind bei der Myasthenia gravis Antikörper gegen Acytylcholin-Rezeptoren der motorischen Endplatte nachweisbar. (rechts)
Im EMG sind typische Befund ein sogenannter Train bei Dauerstimulation und eine Dezeleration bei Einzelstimulierung.
Therapie
Primär wird eine Therapie der Grunderkrankung angestrebt. Hierunter kann die neurologische Symptomatik rückläufig sein. So erhielt unser Patient eine Chemotherapie mit Carboplatin / Etoposid in sechs Kursen mit gutem Ansprechen und nachfolgend eine thorakale und prophylaktische cerebrale Radiatio. Die neurologische Symptomatik war hierunter auch deutlich gebessert.
Ein halbes Jahr später verschlechterte sich die Beinschwäche erneut. Radiologisch mußte ein Rezidiv des kleinzelligen Bronchialcarcinoms dokumentiert werden. Unter einer Zweitlinientherapie mit EpiCO (Epirubicin / Cyclophosphamid / Vincristin) war ein erneutes Ansprechen zu erreichen. Die neurologische Symptomatik ließ sich unter der Zweitlinien-Chemotherapie nicht bessern, so dass eine zusätzliche Therapie mit 3,4-Diaminopyridin eingeleitet wurde. Die Symptomatik war hiermit nicht vollständig beherrschbar.
Nach weiteren acht Monaten trat ein weiterer Tumorprogress auf, der sich therapeutisch nicht aufhalten ließ, so dass der Patient verstarb.
A 46 year-old male patient suffered from weakness of the legs. A consultation of his pracitioner, an othopedic surgeon and a neurologist could not solf the problem. You can see a proximal weakness of the legs wich is increasing with time.
An unproductive cough occurt. So an chest-X-ray was done which shows a tumor in the right lower lobe. The mediastinal lymph nodes are inlarged as seen in the computer tomography.
An bronchoscopy the bifurcation was seen widened. The right middle lobe was compressed from outside.
A cytological specimen was assesd via a trans-bronchial punction. You can see small, round cells with large nuclei. This is typical for a small cell lung cancer. NSE proved positiv.
Pathophysiology
LES is a rare, but typical paraneoplastic syndrome. It is associated with small cell lung cancer, non-small cell lung cancer and lymphosarcoma. 40% of the cases are associated with autoimmune diseases.
In LES specific antibodies against the velocity guides calcium channel of the motoric endings are found. (left) In contrast to this, in myasthenia gravis there are antibodies against acetylcholing-receptors. (right)
Typical findings in the electro myogramm (EMG) are a so call train (continuos stimulation) or a deceleration (single stimuli).
Therapy
The therapy is primarly directed aginst the neoplastic disease. Our patient was treated with chemotherapy (Carboplatin / Etoposid). After six clycles chemotherapy, thoracal and prophylactic cerebral irradiation a good response was achieved. The neurological symptoms were nearly resolved.
Six months later the weakness of the legs reoccured. A relaps of the lung cancer was seen on X-ray. A second-line therapy with EpiCO (Epirubicine / Cyclophosphamide / Vincristine) was given with good response. The neurological symptoms did not resolved this time. So 3,4-Diaminopyridin was given additionally, with only some improvement.
Eight months later a relaps of the lung cancer occured. Now the lung cancer proved unresponsive to chemotherapy and the patient died.
Wegen metastasiertem Adeno-Bronchialcarcinom trat unter Erstlinien-Chemotherapie (Carboplatin / Etoposid) und Zweitlinientherapie (Docetaxel) ein Progress ein. Daher wurde eine Drittlinientherapie mit Erlotinib eingeleitet. Hierunter konnte ein Ansprechen des Tumors erreicht werden. Als häufige und typische Nebenwirkung war eine acneforme Hautveränderung zu sehen. Da der Befund glücklicherweise nicht sehr ausgeprägt war, erwies sich eine Lokaltherapie mit Cortisonsalbe als ausreichend.
Acneforme Hautveränderungen zählen zu den typischen Nebenwirkungen von Tyrosinkinase-Inhibitoren. (1)
(1) Serke M, Pneumologie 2007: Pharmakologische Therpaie des Lungenkarzinoms, Teil II: Zielgerichtete ("targeted") Therapie; 61; 162-170.
(2) Müller-Tidow C, et al. Tyrosinkinasen als Ziele neuer onkologischer Therapien: Aussichten und Probleme, Dtsch Arztebl 2007; 104(19): A 1312-9. Free Full Text
Unter einer Drittlinien-Chemotherapie mit Docetaxel war bei cerebral-metastasiertem Adneo-Bronchialcarcinom eine hartnäckige rosaceaforme Hautveränderung im Gesicht auf. Systemische Steroide konnten keine wesentliche Linderung verschaffen. Da die Patientin subjektiv sich wenig beeinträchtigt fühlte, wurde die Therapie auf eine Lokaltherapie mit Cortisonsalbe zurückgenommen.
Wegen primär pulmonale metastasiertem Plattenepithel-Bronchialcarcinom wurde bei einem 60-jährigen Patienten eine Chemotherapie durchgeführt. Nach vier Kursen Carboplatin / Etoposid war ein Progress eingetreten, so dass eine Zweitlinientherapie mit Gemcitabin begonnen wurde.
Jeweils 1.5 bis 2 Stunden nach Applikation beklagte der Patient heftige pochende Kopfschmerzen an den Schläfen, die durchaus Ähnlichkeit zu Migraine aufwiesen, sich jedoch beidseitig manifestierten.
Das Nebenwirkungsspektrum von Gemcitabin umfaßt insbesondere grippe-ähnliche Symptome mit Kopf- und Gliederschmerzen (1). Diese Cephalgien werden jedoch eher als dumpf drückend beschrieben.
Strahlenschäden durch erhöhte Strahlen-Empfindlichkeit und „Radiation Recall“
In der Literatur ist bislang nur ein Fall von vasomotorischen Kopfschmerzen beschrieben bei Capecitabin, welches chemisch dem Gemcitabin sehr ähnlich ist (2). Als Ursache wird hierfür die vasospastische Wirkung von Capecitabin angesehen.
Bei grippe-ähnlichen Symptomen mit dumpfen drückenden Kopfschmerzen ist in der Regel Paracetamol gut wirksam. Bei dem geschilderten Patienten war Paracetamol vollständig unwirksam. Eine Re-Exposition ergab bei unserem Patienten dennoch eine Re-Provokation der vasomotorischen Cephalgien. Ein Therapieversuch mit Diltiazem 90 mg, welche einem Vasospasmus entgegenwirt, konnte eine deutliche Besserung erzielen. Dennoch brach der Patient die Therapie ab aus Furcht vor einer Wiederholung der als sehr unangenehm geschilderten Cephalgien.
Wegen progredientem Prostata-Carcinom wurde bei einem 79-jährigen Patienten eine Chemotherapie mit Docetaxel eingeleitet. Nach sechsmontiger Therapie fiel im Kontroll-Thorax-CT eine interstitielle Zeichungsvermehrung auf. Diese fand sich überwiegend peripher, angedeutet auch mit honey combing. Es stellt sich kaum Milchglass-Trübung als Hinweis auf eine aktive Alveolitis dar.
Rö-Thorax: bds. in UMF retikuläre Zeichungsvermehrung Thorax-CT:periphere retikuläre Zeichnungsvermehrung mit honey combing
Klinische Untersuchung
Der Patient beklagte keine pulmonale Leistungseinschränkung, kein Hustenreiz. Über beiden Lungen war vesikuläres Atemgeräusch ohne Knisterrasseln oder Sklerosiphonie zu hören.
Lungenfunktion
Die Lungenfunktion zeigte eine diskrete Obstruktion, keine Diffusionsstörung, deutliche Verteilungsstörung.
Lungenfunktion
VC
3.9 l
87 % des Solls
FEV-1
3.0 l
77 % der VC
ITGV
3.4 l
85 % des Solls
TLCO/SB
55 %
TLCO/VA
87 % des Solls
pO2
66 mmHg
pCO2
31 mmHg
Nebenwirkungsprofil von Docetaxel (1)
Als Nebenwirkungen von Docetaxel ist nach Angaben der Fachinformation selten mit aktuem Atemnotsyndrom, interstitieller Pneumonie oder Lungenfibrose zu rechen.
In online-Nachschlagewerken (2) ist diese Medikamenten-induzierte Nebwirkung noch nicht verzeichnet. Einzelberichte finden sich über eine pulmonale Toxizität von Dcoetaxel als Monotherapie (3) oder in Kombination mit Gemcitabin (4). Hierbei ist auch eine akute oder subakute Reaktion mit letalem Ausgang möglich.
Therapie
Bei klinischer Beschwerdefreiheit, wenig beeinträchtigten Lungenfunktionsparametern und fehlenden CT-radiologischen Kriterien einer aktiven Alveolitis wurde auf eine Therapie verzichtet. Die Chemotherapie mit Docetaxel wurde beendet.
(3) Leimgruber K, Negro R, et al. Fatal interstitial pneumonitis associated with docetaxel administration in a patient with hormone-refractory prostate cancer. Tumori, Nov 2006; 92: 542-4. Abstract
(4) Dunsford ML, Mead GM, et al. Severe pulmonary toxicity in patients treated with a combination of docetaxel and gemcitabine for metastatic transitional cell carcinoma. Ann. Onc., Aug 1999; 10: 943-7. Abstract
Bei einem 48-jährigem Patienten mit metastasiertem Adeno-Bronchialcarcinom war unter einer Chemotherapie mit Carboplatin / Gemcitabin und einer Zweitlinientherapie mit Docetaxel kein Ansprechen zu erreichen gewesen. Es wurde eine Drittlinientherapie mit Vinorelbin 30 mg/qm i.v. begonnen. Nach zwei Applikationen beklagte der Patient ein schmerzhafte erhabene Thrombophlebitis nicht nur an der Infusionsstelle, sondern auch bis ca. 10 cm hiervon entfernt.
Vinorelbin kann in einer Kombination (z.B. mit Gemcitabin) in der Erstlinientherpaie des nicht-kleinzelligen Bronchialcarcinoms zu Einsatz kommen (1). Aber auch als Monotherapie in der Zweit- oder Drittlinientherapie kann Vinorelbin bei guter allgemeinger Verträglichkeit zu langanhaltendem Ansprechen führen (2). Weiterhin ist Vinorelbin bei gynäkologischen Tumoren wirksam (3,4).
Eine Thrombophlebitis ist eine typische Nebenwirkung von Vinorelbin, die in 41 bis66 % der Patienten beobachtet werden muß (3,4,5). In einer vom Hersteller kostenlos verbreiteten Schrift wird eine Phlebitis mit einer Häufigkeit von 3 % angegeben ohne nähere Literaturquelle (6). Dies ist sicher irreführend.
Zur Vermeidung ist eine ausreichende Verdünnung notwendig. Kleinen und distale Venen – etwa am Handrücken – sollten unbedingt gemieden werden. Aber auch bei proximalen Venen kann eine Thrombophlebitis auftreten, wenn die Konzentation zu hoch ist. Wir empfehlen abweichend von der Fachinformation, die Dosis von 30 mg/qm nicht in 100, sondern in 1000 ml NaCl zu lösen.
Leider heilt die durch Vinorelbin verursachte Thrombophlebitis nur langsam aus. Die Beschwerden geben sich meist nach 2 bis 3 Wochen. Die sicht- und tastbaren Verdickungen bleiben lange bestehen. In der Regel sind die betroffenen Venen für weitere Therapie nicht verwendbar.
Literatur
(1) Winton T, et al. Vinorelbine plus Cisplatin vs. Observation in Resected Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005; 352:2589. Abstract
(2) Julien S, et al. Cancers bronchiques non à petites cellules : étude des longues survies après monochimiothérapie par Vinorelbine. [Non-small-cell bronchial cancers: long-term survival after single drug chemotherapy with vinorelbine] Rev Pneumol Clin, 1999; 55: 205-10. AbstractFull Text
(3) Lacava JA. Vinorlbine as neoaadjuvant chemotherapie in advanced cerivical carcinoma. Journal of Clinical Oncology; 1997: 15, 604-609. Abstract
(4) Romera A, et al. Vinorelbine as first-line chemotherapy for metastatic breast carcinoma. JCO; 1994: 336-341. Abstract
(5) Sauter C, et al. Phlebitis after vinorelbine. SchweizMedWochenschr; 1998; 128: 343. Free Full Text
(6) Bartsch V. Das Navelbine-Buch. Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 2001; 55.
Bei einer 68-jährigen Patientin wurde wegen eines nicht-kleinzelligen Bronchialcarcinoms mit initialer Tumorformel cT3 cN2 M0 eine primäre Radiatio mit 50.4 Gy in 2 Gy Einzeldosen durchgeführt. Die aktuelle Verträglichkeit war gut. Es konnte eine gute Tumorreduktion erreicht werden.
Rö-Thorax bei Diagnosestellung: Tu. re zentral, Atelektase, Verziehung Rö-Thorax nach Radiatio: Tumor regredient, Atelektase wiederbelüftet
Vier Wochen nach Ende der Bestrahlungstherapie beklagte die Patientin zunehemdne Luftnot, Husten, jedoch keinen Auswurf oder Temperaturerhöhung. CRP war mit 4.5 mg/dl mäßig erhöht (Norm bis 1.0).
Rö-Thorax 4 Wochen nach Radiatio: Strahlenpneumonitis re MF Thorax-CT: Strahlenpneumonitis re MF, Konsolidierung mit Aerobronchogramm
Radiologisch stellt sich ein scharf begrenztes Infiltrat im rechten Oberlappen dar. Im Thorax-CT kommen scharf begrenzte Konsolidierungen mit Aerobronchogrammen ohne Bezug zu anatomischen Strukturen zur Darstellung
Sowohl der zeitliche Verlauf, die Klinik als auch der radiologische Befund sind typisch für eine Strahlenpneumonitis.
Klinik der radiogenen Pneumonitis (1)
1 bis 3 Monate nach Abschluß der Radiatio
Dyspnoe
93 %
Hsuten
58 %
Fieber
7 %
Hämoptysen
selten
Eine Strahlenpneumonitis ist u.a. von der Fraktionierung der Strahlendosen, von der Gesamtgröße des Strahlenfeldes, von Begleitmedikation (z. B. Chemotherapie) und von vorbestehenden Lungenerkrankungen abhängig. (2, 3) Sie tritt in der Regel im Bereich des Strahlenfeldes auf. (2) Da eine komplexe lokale und systemische inflammatorische Reaktion vorliegt (4), können auch Bereiche außerhalb des Bestrahlungsfeldes mitreagieren. (5) Im Ausnahmefall kann auch eine Strahlenpneuonitis ausschließlich in einem nicht-bestrahlen Lungenabschnitt auftreten.
Empfohlen werden initiale systemische Steroiddosen bis zu 100 mg Prednisolon pro Tag. (2) Unter einer systemischen Steroidtherapie mit initial 40 mg Prednisolon konnte bei unserer Patientin eine rasche klinische Besserung erreicht werden. Eine initiale respiratorische Partialinsuffizienz war rückläufig. Das radiologisch Infiltrat war im Verlauf von ca. 4 Wochen regredient. Die Steroidtherapie wurde für 6 Wochen in abfallender Dosierung fortgeführt.
Literatur
(1) Perry MC, et al. Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung. N Eng J Med 1987; 316:912-18.
(2) Movsas B, Raffin TA, Epstein AH, Link CJ Jr. Pulmonary radiation injury. Chest 1997;111:1061–76. Free Full Text (PDF)
(3) Roach M 3rd, Gandara DR, Yuo HS, Swift PS, Kroll S, Shrieve DC, et al. Radiation pneumonitis following combined modality therapy for lung cancer: analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 1995;13:2606–12. Free Full Text (PDF)Abstract
(4) Heinzelmann F, et al. Irradiation-induced pneumonitis mediated by the CD95/CD95-ligand system. J Natl Cancer Inst, Sep 2006; 98: 1248-51. Free Full TextAbstract
(5) Roberts CM, Foulcher E, Zaunders JJ, et al. Radiation pneumonitis: a possible lymphocyte-mediated hypersensitivity reaction. Ann Intern Med 1993;118:696–700. Free Full TextAbstract
Ein 55-jähiger Patient beklagte geringen Hustenreiz, kein Auswurf, keine Hämatoptysen, keine Allgemeinverschlechterung, keine Luftnot. Es bestand eine Nikotinanamnese von ca. 60 pack-years. An Nebenerkrankungen bestand eine koronare Herzerkrankung, eine periphere arterielle Verschlußkrankheit und ein insulinpflichtiger Diabetes mellitus.
Radiologisch stellt sich ein glatter Rundherd rechts basal mit Verkalkung dar. Die Verkalkung ist „Popcorn"-artig konfiguiert.
Diagnostik und Therapie
Eine histologische Klärung des peripheren Rundherde war endoskopisch nicht möglich. Nach entsprechender Präoperativer Diagnostik wurde der Patient zur diagnostischen video-assistierten Thorakoskopie vorgestellt. Im Schnellschnitt konnte die Verdachtsdiagnose eines verkalkten chrondralen Hamartoms bestätigt werden.
Epidemiologie
Pulmonale Hamartome stellen die häufigsten benignen pulmonalen Neoplasien dar und finden sich bei unselektionierten Atopsien in 0.25 % (1,6) und in 8 % aller pulmonalen Neoplasien. (2) In meherer kleinen Serien wird als typisches Diagnosealter die 4. bis 7. Dekade angegeben (1,3) Aber auch Patienten jünger als 20 Jahre (4) und Kinder (3) können betroffen sein. Männliche Patienten sind zwei- bis dreimal häufiger betroffen (1,2,3,4,5).
Klinik
Die Patienten sind in der Regel asymptomatisch, so dass es sich meist um radiologische Zufallsbefunde handelt. (27) Nur ausnahmsweise wird von relevanten broncho-pulmonalen Symptomen berichtet. (3)
Eine Besonderheit stellen Patienten mit endoskopisch sichtbarer Manifestation dar, die etwa 10 % der Patienten umfassen. Es gibt keine Prädilektionsstelle im Bronchialsystem. (15)
Patienten mit endobronchial sichtbarem Befund sind deutlich häufiger klinisch symptomatisch. Hier stehen retrostenotische Pneumonien und Hämoptysen im Vordergrund. (15)
Klinik bei endoskopisch sichtbarer Manifestation (15)n = 43
Obstruktive Pneumonie
44.4 %
Hämoptysen
16.7 %
Husten und Hämoptysen
11.1 %
Husten
5.6 %
Dyspnoe und Hämaoptysen
5.6 %
Dyspnoe
2.8 %
Asymptomatisch
13.9 %
Histologie
Histologisch imponieren Hamartome als nicht verkapselte, aber glatt begrenzte gutartige Proliferationen von unterschiedlichen mesenchymalen Gewebetypen. Neben mesenchymalem Bindegewebe kommen Fettgewebe und verknöchernder Knorpel vor. (5,6,7) Pulmonale Hamartome treten meist singulär auf. Multiple chondomatöse pulmonale Hamartome sind eine Rarität. (2)
Radiologisch findet sich der histologische Aufbau wieder. Es handelt sich um glatt begrenzte Rundherde. Bei Diagnosestellung ist eine Größe von 2 cm typisch. (3,7) Selten können auch sehr große Hamartome beobachtet werden. (8) Ein Prädilektionsort existiert wohl nicht. Eventuell ist der linke Oberlappen etwas häufiger betroffen (4).
Im Thorax-CT spricht insbesondere die Darstellung von umschriebenem oder dissiminiertem Fettgewebsanteil (mit -40 bis -120 HU) fur ein Hamartom (9,10). Fettgewebe läßt sich in ca. der Hälfte der Fälle darstellen. (1,10) Ein weiteres charakteristisches Merkmal sind verkalkte Knorpelanteile, die sich als „Popcorn-Läsion“ darstellen. (1,10,11,28) Verkalkugnen sind jedoch in nur 5 – 50 % vorhanden. (10) Rasche Kontrastmittel-Anreicherung als Hinweis auf eine gute Durchblutung spricht gegen ein Hamartom, schließt es jedoch nicht aus. (12) Ähnliche Ergebnisse finden sich bei Kontrastmittel-unterstüzten MRT- (13) und SPECT-Untersuchungen. (14)
Etwa 10 % der pulmonalen Hjamartome sind endobronchial sichtbar und damit einer direkten endoskopischen Diagnostik zugänglich. (1,2,4,15) Eine Diagnosesicherung mittels transthroakaler Punktion ist in etwa der Hälft der Fälle möglich. Eine einzelne Studie gibt mit 86 % eine ungewöhnlich hohe Trefferquote an. (16) Die Zytologie kann Ähnlichkeiten zu einem kleinzelligen Bronchialcarcinom aufweisen. (17)
Therapie
In aller Regel wir eine operative Therapie durchgeführt. Bei endoluminalem Sitz kann eine endoskopisch-interventionelle Therapie in Frage kommen. (3,15)
Bei typischem radiologischen Befund und ggf. vorliegender Punktionshistologie kann möglicherweise auf eine Resektion verzichtet werden, insbesondere wenn im Verlauf nur eine langsame Verdopplungsrate zu beobachten ist. (9)
Prognose
Die postoperative Prognose ist gut. Eine maligne Transformation (18,19,20,21) oder anscheinend primär multizentrisch-maligne Manifestation (22) ist als Rarität beschrieben. Ein Hamartom kann zufälligerweise mit malignen Erkrankungen assoziiert sein. (23) Sehr selten können Hamartome nach Resektion rekurrieren. (24,25) Auch im Rahmen von angeborenen Syndromen sind rekurrierende pulmonale Hamartome möglich. Ein Beispiel hierfür ist das Cowden-Syndrom mit multilokulären Hamartomen in multiplen Organsystemen. (26)
Bei den allermeisten Patienten ist nach Resektion eine anhaltende Heilung zu erwarten. (1,3,4,5,6,7) Auch nach endoskopisch-interventioneller Therapie bei endoskopisch sichtbarer Manifestation wird in weniger als 10 % mit einer Re-Intervention notwendig. (15)
Case Report
Nach nunmehr dreijähriger Nachbeobachtung des oben geschilderten Patienten ist kein Rezidiv aufgetreten. Der Patient ist pulmonal beschwerdefrei.
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Eine 59-jährige Patientin beklagte diskreten Reizhusten. Ansonsten war sie vollstänidg beschwerdefrei, keine Gewichtsabnahme, keine Temperaturerhöhung, kein Nachtschweiß.
Rö-Thorax: glatt begrenzter Rundherd im Herzschatten rechts Thorax-CT: glatt begrenzter RH im rechten Unterlappen
Radiologisch ist ein glatt berandeter Rundherd imrechten Unterlappen im Herzschatten zu sehen. Im CT reicherte der Rundherd Kontrastmittel an, so dass auf eine gute Durchblutung geschlossen werden konnte. Endoskopisch stellte sich der Befund gut vaskularisiert peripher im rechten Unterlappen dar. Die entnommene Histologie und Zytologie war nicht richtungsweisend. Nach Ausschluß einer Fernmetastasierung und Prüfung der funktionellen Operabilität wurde die Patientin zur Lobektomie vorgestellt.
Histologisch wurde ein typisches pulmonales Karzinoid diagnostiziert mit postoperativer Tumorformel pT1 pN2 (mirko) R0. Der Tumor exprimierte keine Somtostatin-Rezeptoren.
Epidemiologie
Karzinoide manifestieren sich zu 70 - 90% im Gastrointestinaltrakt. (1) Sie stellen eine seltene Differentialdiagnose des pulmonalen Rundherdes dar und machen nur 1 - 2% der pulmonalen Tumore aus. (2) Bei jüngeren Patienten überwiegen Frau, sonst sind beide Geschlechter gleichermassen betroffen. (3) Das mittlere Ekrankungsalter liegt bei 47 Jahren mit breiter Streuung. (4) Bei Kindern ist das pulmonale Karzinoid die häufigste pulmonale Neoplasie. (2, 5)
Histologie und Klinik
Pulmonale Karzinoide leiten sich von neuroendokrinenen Zellen des APUD-Systems ab. Sie werden histologisch in typische und atypische Karzinoide eingeteilt. (4) Typische Karzinoide zeigen histologisch uniforme polygonale Zellen. Ihr Zytoplasma ist reich an eosinophilen Granula. Atypische Karzinoide haben eine höhere Mitoserate und zeigen Kernpolymorphie und Hyperchromasie, prominente Nucleoli und eine disorganisierte Architektur, möglicherweise auch Tumornekrosen. (2)
Eine neuroendokrine Aktivität kann selten zu paraneoplastischen Syndromen, wie Cushing-Syndrom (2%) (6) oder Karzinoid-Syndrom mit flush-Symptomatik (2 - 5% bei Lebermetastasen) führen. (2, 4) Weitere typische Symptome sind Husten, Fieber, Dyspnoe und Hämoptysen (18 - 37%). (4) Dennoch sind bei Diagnosestellung 22 - 60% der Patienten asymptomatisch. (2, 4)
Radiologische und endoskopische Diagnostik
Nur 20% der pulmonalen Karzinoide stellen sich radiologisch als solitäre periphere Rundherde dar. (2) Sehr viel häufiger führt ein zentraler Sitz zu retrostenotischer Dystelektase oder mucoid impaction. (2)
Die Tumoren sind glatt berandet und können sich unter Umständen CT-radiologisch direkt in einem zentralen Bronchus darstellen. Verkalkungen sind in weniger als 10% nachweisbar. (4, 7)
Falls Somatostatin-Rezeptoren ausgebildet werden, kann eine Szintigraphie mit dem Somatostatin-Analogon Octreotid zur Diagnostik von Lymphknoten- und Fernmetastasen verwendet werden. (8) Pulmonale Karzinoide weisen einen geringen Glukose-Stoffwechsel auf, so dass die Flourodeoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) ist zur Diagnostik infolge mangelnder Anreicherung nicht geeignet ist. (4, 9) In einer neueren retrospektiven Studie mit 16 Patienten war die Sensitivität besser. (19)
Der endoskopische Befund entspricht dem radiologischen. Karzinoide imponieren endoskopisch glatt berandet und gut vaskularisiert. Nach Probenentnahme können daher selten massive Blutungen auftreten (2.6%). (4)
Als primäre Therapiemaßnahme bei kleinen Primärtumoren kommt die Resektion in Frage. Ggf. kann bei kleinen Primärtumoren ohne Lymphknotenmetastasen eine parenchymsparende Resektion mit Lymphknotendissektion erwogen werden. (10, 11) Eine interventionelle Therapie kann möglicherweise bei kleinen endoluminal sichtbaren Karzinoiden in kurativer Intentionj erfolgen. (12, 13)
Eine Radiotherapie ist wahrscheinlich ohne Effekt. In einem adjuvanten Therapiekonzept bei N2-Lymphknotenmetastasen erwies sich eine Radiotherapie nicht als wirksam. (3)
Für palliative Chemotherapie von metastasierten pulmonalen Karzinoiden sind wenige Studien durchgeführt worden und nur spärlich Daten publiziert. (4) Es wird in Analogie zum kleinzelligen Bronchialkarzinom eine Therapie mit Cisplatin und Etoposid (14) oder Kombinationen mit Doxorubicin, Cyclophosphamid und Vincristin (4) empfohlen. Wegen eingeschränkter Verträglichkeit wird Streptozotocin nicht mehr empfohlen. (1, 4) Wenn ein Karzinoid-Syndrom besteht, ist eine palliative Therapie mit dem Somatostatin-Rezeptor-Analogon Octreotid möglich. (4)
Prognose
Die Prognose von pulmonalen Karzinoiden ist entscheidend von der histologischen Differenzierung abhängig. Bei typischer histologischer Differenzierung ist die Prognose gut (5-Jahres-Überleben um 92%). (4, 15) Prognostisch ungünstige Faktoren sind atypische histologische Differenzierung, Tumorgröße und Lymphknotenbeteiligung. (4, 15, 16) Dabei sind auch Mikro-Metastasen in N2-Lymphknoten prognostisch relevant. (17) Atypische Karzinoide mit Lymphknotenmetastasen haben eine 5-Jahres-Prognose von 22%. (4) Neben Lokalrezidiven ist mit Fernmetastasen in Lunge, Knochen, Leber, Nebennieren und Hirn zu rechnen. (2, 4) Pleurale Metastasen von Karzinoiden sind sehr selten. In der Literatur finden sich bislang nur zwei Fallbeschreibungen. (18) Ein dritter Fall wird von uns zurzeit zur Veröffentlichung eingereicht.
Zusammenfassend stellen pulmonale Karzinoide seltene, fakultativ neuroendokrin aktive pulmonale Tumore dar. Bei typischer histologischer Differenzierung und fehlenden Lymphknotenmetastasen ist die Prognose nach Resektion sehr gut.
Etablierte adjuvante Therapiekonzepte bei primären Lymphknotenmetastasen existieren nicht. Palliative Therapiemaßnahmen bei Rezidiv bzw. Metastasierung sind bislang nur unzureichend evaluiert.
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Wegen eines typischen pulmonalen Karzinoids wurde bei einem 47-jährigen Patienten eine Unterlappenresektion links durchgeführt mit postoperativer Tumorformel pT2 pN0. Sieben Jahre später beklagte der Patient linkthorakale atemabhängige Schmerzen. Keine Allgemeinverschlechterung, Gewichtsabnahme oder sonstigen Beschwerden.
Radiologisch stellt sich eine unregelmäßige Pleuraverdickung links dar. Es wurde eine CT-gesteuerte Punktion der Pleura druchgeführt. Hier musste ein pleurales Rezidiv des Karzinoids gesichert werden.
Thorax-CT: gesteuerte Punktion der Pleuraverbreiterung
Zur ausführlichen Beschreibung und Diskussion des pulmonalen Karzinoids verweise ich auf den obenstehenden Case Report.
Die Prognose von typischen pumlonalen Karzinoiden nach Operation ist sehr gut, wenn keine Lymphknoten-Metastasen oder Fernmetastasen vorhanden sind. (1, 2,3 , 4) Neben Lokalrezidiven treten Fernmetastasen in Lunge, Knochen, Leber, Nebennieren und Hirn auf. (1, 5) Pleura-Metastasen sind extrem selten. In der Literatur sind bislang erst zwei weitere Fälle beschrieben. (6)
Die zytostatische Chemotherapie von metastasierten pulmonalen Karzinoiden bleibt weiterhin problematisch. Es liegen nur wenige Publikationen vor. (1, 7) Wir begannen bei dem geschilderten Patienten eine palliative Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid.
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Eine 69-jährige Frau stellte sich wegen einer schmerzlosen Schwellung im Bereich der linken Thoraxwand vor. Es bestand keine Allgemeinverschlechterung, keine Gewichtsabnahme, kein Fieber oder Nachtschweiß.
Rö-Thorax: Auftreibung einer Rippe und Pleuraerguß linksThorax-CT: knöcherner Tumor zweier Rippen und Pleuraerguß
Radiologisch stellte sich eine Auftreibung von zwei Rippe linksseitig dar und ein geringer Pleuraerguß links. Das Stroma des Tumor ist wolkig mit einzelnen irregulären Trabekeln. Die Kortikalis ist von innen her aufgetrieben und im dorsalen Befund verbreitert. Im größeren, ventral gelegenen Befund ist die Kortikalis ausgedünnt.
Knochen-Szintigraphie: kräftige Anreicherung im Bereich einer Rippe links und schwächer an einer anderen Rippe
Es wurde die Diagnose einer polyostotischen Dysplasie gestellt.
Epidemiologie
Die fibröse ostotische Dysplasie ist eine seltene gutartige tumor-ähnliche Proliferation von fibrösen-knöchernem Gewebe. (1) Sie stellt 7 % der benignen Knochentumoren dar. (2) Die Diagnose wird zumeist in den ersten drei Lebensdekaden gestellt. Polyostotische Erkrankungen manifestieren sich in der Regel in den ersten 10 Lebensjahren. Das Geschlechterverhältnis beträgt 1:1. (1) Ein solitärer Befall (monostotisch) ist mit 75 – 80 % deutlich häufiger als der multilokuläre (polyostotisch). Betroffen sind (in absteigender Häufigkeit) proximaler Femur, Tibia, Humerus, Rippen (3) und craniofaziale Knochen. (1,4)
Es handelt sich um eine somatische Mutation, wobei c-fos proto-oncogene eine Rolle spielen. (2, 5) Es kommt zu einer verstärkten Osteoblasten-Aktivierung. (6)
Klinik
Insbesondere monostotische Erkrankungen bleiben lange asymptomatisch und können als Zufallsbefund entdeckt werden. (1,7) Die Läsionen weisen ein langsames Wachstum auf. An statisch bedeutsamen Stellen kann eine Deformation oder Frakturgefährdung auftreten. Eine typisch Deformation nach rezidivierenden pathologischen Frakturen des proximalen Femur stellt der „shepherd’scrook“ (Schäferstab) dar. (1,4)
Eine Kombination einer polyostotischen fibrosen Dysplasie mit Café au lait-Flecken und einer oder mehrerer endokrinologischer Störungen wird als McCune-Albright-Syndrom bezeichnet. Assoziierte endokrinologische Störungen sind u.a. Pubertas praecox, Hyperthyreose, Cushing-Syndrom, Hyperphosphatämie, Hyperprolaktinämie. (1,4,8)
McCune-Albright-Syndrom (1, 9)
polyostotische Dysplasie
Café au lait-Flecken
Endokrinologische Störung
Pubertas praecox
Hyperthyreose
Cushing-Syndrom
Hyperphosphatämie
Hyperprolaktinämie
Eine Kombiniation mit gutartigen Weichteiltumoren, z. B. Myomen, die z.T. auch erst später hinzutreten wird Mazabraud-Syndrom genannt. (1,4,8,10)
Da das betroffene Gewebe vermehrt Hormonrezeptoren exprimiert, kann evtl. eine Beschwerdezunahme während einer Schwangerschaft oder im Verlauf des Menstruationszyklus beobachtet werden. (1)
Diagnostik
Bei typischem klinisch und radiologischen Befund ist eine histologische Klärung oft nicht zwingend erforderlich. Bei singulärer Manifestation kann die Differentialdiagnose erschwert sein. (11)
Histologie
Histologisch stellt sich unreifes Knochengewebe dar. Eine Differenzierung der lamellären Knochenstruktur bleibt aus. Das Stroma ist gut vaskularisiert. Kurze trabekuläre Strukturen sind unregelmäßig augeordnet („chinese letters“, „alphabeth soup“). (1,4)
Der Radiologische Befund entspricht dem histologischen Bild. Typisch ist eine irreguläre, aber klar umschriebene Läsion, vorwiegend in den Meta- oder Diaphysen von langen Röhrenknochen mit Milchglas-ähnlicher oder verschwommener Darstellung der Matrix. Möglicherweise tritt eine periostale Reaktion oder eine Weichteilproliferation auf. Die Kortikalis kann zunächst sklerosiert („rind sign“), später von innen heraus aufgeweitet und verdünnt werden („scalloping from within“). (1,4)
Der CT-Aspekt ist charakteristisch mit wolkiger Struktur ohne regulärer Trabekulierung. (4) Szintigraphisch kann nach asypmtomatischen Läsionen gefahndet werden. (1, 12) Im FDG-PET können fibrose ossäre Defekte eine erhöhte metabolische Aktivität aufweisen, so dass die Differentialdiagnose zu malignen ossären Tumoren oder Metastasen mit einem FDG-PET mit Zurückhaltung zu beurteilen ist. (13)
Therapie
Asypmtomatische Läsionen an nicht-tragenden Knochen sind nicht therapiebedürftig. Bei lokalen Beschwerden kann eine Courettage in Erwägung gezogen werden. Rezidive sind häufig. Auto-transplatierte Knochenspäne werden bisweilen absorbiert. An tragenden, frakturgefährdeten Knochen wird eine Endonagelung empfohlen. (1,14)
Bei größeren symptomatischen Läsionen, sowie postoperativ wird zwar eine medikamentöse Therapie mit Biphosphonaten (Alendronat oder Zolendron-Säure) empfohlen. (1,15, 16) Der positive therapeutische Effekt ist bei Kindern nicht belegt. (17)
Prognose
Als benigne Proliferation ist die Prognose quo ad vitam nicht eingeschränkt. Die Frakturgefahr ist am größten zwischen dem 6. und 10. Lebensjahr. Insbesondere Patienten mit gleichzeitiger Phosphaturie sind gefähret. (8)
Verlauf
Im weiteren Verlauf von acht Jahren war der Befund nur langsam progredient. Das Tumorvolumen hat sich etwa verdoppelt. Als seltene Lokalkomplikation ist ein mäßiger Pleuraerguß eingetreten, der im Verlauf der letzten vier Jahre stabil geblieben ist.
Die Lungenfunktion wird nur unwesentlich beeinträchtigt.
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Ein 73-jähriger Rentner beklagte seit ca. 6 Monaten Belastungsdyspnoe und leichte ziehende Rückenschmerzen. Husten, Auswurf oder Gewichtsabnahme traten bislang nicht ein.
Rö-Thorax: Pleuraerguß links, knollige Pleuraverbreiterung li, Plaques re Thorax-CT: Pleuraerguß li, knollige Pleuraverbreiterung li, verkalkte Plaques re
Radiologisch stellt sich eine – im Vergleich zu Voraufnahmen neuaufgetretene – knollige Pleuraverbreiterung links dar. Ipsi- und kontralateral finden sich tafelbergförmige, zum Teil verkalkte Pleuraplaques.
Weitere Anamnese
Als ehemaliger Hafenarbeiter war der Patient über 25 Jahre in der Stückgutverladung tätig, d.h. auch im Laderaum von Schiffen. Wegen einer hier anzunehmenden Asbest-Exposition befand sich der Patient in regelmäßiger Überwachung durch die Berufsgenossenschaft.
Diagnostik
Die verkalkten Pleuraplaques sind typische asbestassoziierte Veränderungen, was die anamnestische Asbest-Exposition weiter untermauert. Eine neuaufgetretene Pleuraverbreiterung ist hochgradig suspekt auf ein Pleuramesotheliom. Mittels einer video-assistierten Throakoskopie (VATS) wurde die Diagnose eines epthelialen Pleuramesothelioms histologisch bestätigt. In der gleichen Operation wurde eine Pleurodese mit Talkum druchgeführt.
Epidemiologie
Das Pleuramesotheliom ist ein insgesamt seltener Tumor mit einer geschätzen Inzidenz von 10 – 50 pro 1 Million bei Männern und 5 – 10 pro 1 Million bei Frauen in westeuropäischen Ländern. (1) Nicht-asbest-assozierte Mesothelioms sind sehr selten (1:1.000.000) (2) Man erwartet in Deutschland eine weitere Zunahme und einen Gipfel der Inzidenz im Jahr 2017. (3) Bis 2035 werden ca. 250.000 Mesotheliomfälle erwartet. In der Gruppe der zwischen 1940 und 1950 geborenen Männern wird jeder 150. an einem Mesotheliom versterben. (4)
Die Latenz zwischen Asbest-Exposition und Erkrankung ist variabel und liegt im Mittel um 30-35 Jahre. Der Erkrankungsbeginn ist meist zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. (2,3)
Pathogenese
Das Pleuramesotheliom ist eindeutig mit einer Asbestexposition assoziiert, wie sie im Abestabbau, Baugewerbe, Heizungsbau, Schiffsbau auftritt.
Man unterscheidet unterschiedliche Asbestformen. Blau-Asbest (Crocidolit) wird in Südafrika gewonnen und wird im Baugewerbe verwendet. Auch Braun-Asbest (Amosit) kommt im Baugewerbe, im Schiffbau und der Industrie zur Anwedung. Weiß-Asbest (Chrysotil) eignet sich wegen seiner Faserstruktur zur Herstellung von Geweben. Chryosotil ist nicht mit Pleuramesotheliomen assoziiert, wohl aber mit dem Auftreten von Bronchialcarcinomen. (5,22) Eriomit, ein in der Türkei natürlich vorkommendes Mineral ist ebenfalls mit Pleuramesotheliomen assoziiert. (2,6)
Die Verwendung sämtlicher Asbestformen ist in Deutschland und in den meisten europäischen Ländern verboten. Asbest-assoziierte Erkrankungen werden als Berfuserkrankungen anerkannt. Arbeiter, die früher gegenüber Asbest exponiert waren, werden von den Berufsgenossenschaften überwacht.
Es wurde eine Assoziation zur SV-40-Infektion diskutiert. Mesotheliomgewebe mit epithelialer Differenzierung fand sich in 59% mit SV-40 infiziert. Ob dem eine pathophysiologisch Bedeutung zukommt, ist bislang offen. (2)
Klinik
Nach typischerweise jahrzehntelanger Latenz bestehen zu Beginn unspezifische Beschwerden, wie thorakaler Druck, Schmerzen, evtl. Luftnot oder Reizhusten. Erst im weiteren Kranheitsverlauf ist mit ausgeprägter Dyspnoe infolge ausgedehnter Ergußbildung oder ausgedehntem lokalen Tumorwachstum und mit Allgemeinverschlechterung zu rechnen. In fortgeschrittenen Krankheitsstadien können obere oder untere Einflussstaung auftreten. Eine respiratorische Komplikation oder ein terminales respiratorisches Versagen führt zum Tode. (7)
Diagnostik
Richtungsweisende Laborparameter oder Tumormarker sind nicht allgmein etabliert. Die differentialdiagnostische Sicherung aus einer zytologischen Untersuchung eines oft begleitenden Pleuraergusses kann schwierig sein. Insbesondere die Differentialdiagnose zu pleural metastasierten Adeno-Carcinomen kann schwierig sein. Aus einer Stanz-Biopsie oder einer thorakoskopisch gewonnen PE ist die Diagnosestellung meist möglich und gilt als Goldstandard. (7, 8) Neuere Marker wie Mesothelin (9), D2-40 (10) oder s-SMRP (11) sind zurzeit noch nicht abschließend zu beurteilen (12).
Radiologische Diagnostik
Die bildgebende Diagnostik bei Mesotheliom ist differenziert. Neben sonographischen Untersuchungen zur einfachen Beurteilung von Ergußanteilen kommt CT und MRT Bedeutung bei der Einschätzung von soliden Tumoranteilen zu. Die Frage einer Weichteilinfiltration, insbesondere vor resektiven Maßnahmen, läßt sich mittels MRT besser beantworten.(13) Mit einem dynamischen Kontrast-MRT kann die Durchblutungssituation erfaßt und möglicherweise das Therapieansprechen abgeschätzt werden. (14) Das FDG-PET eigent sich zur Beurteilung einer postoperativen Situation, in der ein Rezidivnachweis mit anderen bildgebenden Verfahren sehr schwierig sein kann. (15)
Staging
Die Stadieneinteilung des Pleuramesothelioms ist infolge des oft flächenartigen, unregelmäßigen Wachstums schwierig. Insbesondere bei klinischen Studien ist eine vergleichbare Beschreibung des Krankheitsstadiums wünschenswert, so dass die folgende Stadieneinteilung empfohlen wurde.
Histologisch unterteilt man das Mesotheliom in drei Typen ein. Der epitheliale Typ ist mit 50 % der häufigste. Sarkomatoide und gemischte Mesotheliome sind seltener. (7)
Die Therapie des Pleuramesothelioms ist problematisch. Die Einleitung von therapeutischen Maßnahmen unter palliativer oder gar kurativer Indikation war lange Zeit sehr kontrovers diskutiert worden. (7) Es stehen zwei konträre Therapiestrategien zur Verfügung, wobei sich Therapieentscheidungen an Prognosefaktoren (s.u.) und natürlichen den Patientenwünschen orientieren sollten.
Bei relativ jungen Patienten in gutem Allgemeinzustand und geringer lokaler Tumorausbreitung ist ein umfangreiches kombiniertes Therapieregime mit chirurgischer, radiotherapeutischer und chemotherapeutischer Intervention zu diskutieren.
Bei fortgeschrittenem Alter, eingeschränktem Allgemeinzustand und / oder ausgedehntem Tumorleiden stehen Palliativmaßnahmen im Vordergrund.
Initial oder im Verlauf ist bei ausgedehnter Ergußbildung oft eine Pleurodese anzustreben. (7)
In Punktionsstellen und Operationsnarben der VATS können Impfmetastasen der Thoraxwand mit sehr beeinträchtigender Schmerzsymptomatik entstehen. Daher wird hier eine lokale Radiatio empfohlen, z. B. mit einer Dosis von 3 x 5 Gy oder 15 x 2 Gy. (7)
Bei ausreichendem Allgemeinzustand wird eine palliative Chemotherapie angeboten. (5,7) Relativ günstige Ansprecheraten können mit Cis-Platin / Pemetrexed (17), Cis-Platin / Gemcitabin (18,19) oder Cis-Platin / Doxorubicin (5) erreicht werden. (20) In zweiter Linie kommen Monotherapien mit Pemetrexed (5), Gemcitabin oder Vinorelbin in Frage. Der subjektive Therapiegewinn für den Patienten ist hierbei stets im Auge zu behalten. (21)
Prognose
Bei konservativem / palliativem Therapieansatz ist mit einer mittleren Prognose von 12 zu rechnen. (17) Umfangreich, kombiniert behandelte Patienten haben eine gering verbesserte Prognose. Eine kombinierte Therapie kann mit einer erheblichen therapiebedingten Morbidität verbunden sein. In Einzelfällen kann eine Kuration, bzw. ein Langzeitüberleben erreicht werden. (7)
An prognostisch relevanten klinischen Parametern sind folgende zu nennen.
Prognoseparameter bei MPM (23)
Sicher
Wahrscheinlich
Allgemeinzustand
Alter > 75 Jahre
Nicht-epitheliale Histo
männliches Geschlecht
Leukozytose > 12
Gewichtsverlust
Thrombozytose > 400
Schmerzen
LDH > 500
Pleurabeteiligung
Fallbeschreibung
Bei dem älteren Patienten in noch gutem Allgemeinzustand wurde nach initialer VATS mit Pleurodese eine palliative Chemotherapie mit Cis-Platin / Pemetrexed begonnen. Nach 3 Kursen war radiologisch ein Therapieansprechen zu sehen.
Nach einer 3-monatigen Therapiepause trat radiologisch ein Progress ein, so dass eine Zweitlinientherapie mit Gemcitabin folgte. Hierunter konnte ein status idem erreicht weden, so dass die Zweitinientherapie für insgesamt 3 Monate fortgeführt wurde.
Nach weiteren drei Monaten kam es zu einem erneuten Progress, jetzt auch mit deutlicher Allgemeinverschlechterung und Gewichtsabnahme. Eine Wiederaufnahme der Chemotherapie wurde vom Patienten und Behandler als inadäquat angesehen. Der Patient verstarb insgesamt 13.5 Monate nach Diagnosestellung bei massivem Tumorpregress in der respiratoirschen Insuffizienz.
Literatur
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(18) Bryne ML, et al. Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma: a phase II study. J Clin Oncol 1999; 17: 25-30. PDF
(19) Nowak AK, et al. A multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma. Br J Cancer 2002; 87: 491-496. PDF
(20) Eberhardt W. Aufbruch zu neuen Ufern - das Mesotheliom wird eine therapierbare Erkrankung! Pneumologie; 04, 2004. Free Full Text
(21) Bruns I, et al. Bewertung des therapeutischen Gewinns von Patienten mit Pleuramesotheliom unter Therapie mit 41,8°C Ganzkörperhypertherapie plus Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE) anhand des Modifizierten brunner-Score (MBS). Pneumologie; 04, 2004. PDF
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Ein 57-jähriger Rentner berichtete über Belastungsdyspnoe seit zwei Wochen. Kein Thoraxschmerz, kein Fieber, kein Husten, kein Auswurf, keine Allgemeinverschlechterung, keine Gewichtsabnahme.
Radiologisch fand sich ein Pneumothorax rechts und ein mäßiger subpulmonaler Erguß.
Klinischer Verlauf
Es wurde eine Bülau-Drainage eingebracht. Auch nach längerer Drainagetherapie verblieb eine pulmo-pleurale Fistelsymptomatik, so dass man sich schließlich zu einer video-assistierten Thorakaskopie mit Pleurodese entschied.
Rö-Thorax: nach zweiwöchiger Drainagetherapie persistierender Pneumothorax
In der Thorakoskopie fand sich überraschenderweise die Pleura visceralis makroskopisch verdickt und malignom-suspekt. Histologisch ergab die Diagnose eines epithelialen Pleuramesothelioms.
Weitere Anamnese
Auch bei ausführlicher Anamnese konnte keine berufliche oder private Exposition gegenüber Asbest eruiert werden.
Zur ausführlichen Besprechung der Epidemiologie, Pathogenese, Klinik, Diagnostik, Staging, Pathologie und palliativen Therapie verweise ich auf den obenstehenden Case Report.
Thorakoskopisch stellte sich makroskopisch lediglich ein umschriebener Bereich der Pleura visceralis malignominfiltriert dar. Mit bildgebenden Verfahren ließen sich keine weitere Tumormanifestationen nachweisen. Eine Mediastinoskopie ergab keine mediastinalen Lymphknotenmetastasen.
Der Allgemeinzustand des Patient war gut. Die Lungenfunktion und die Leistungsfähigkeit waren normal. Laborparameter fanden sich sämtliche im Normbereich.
Somit waren alle bekannten Prognoseparameter – abgesehen vom männlichen Geschlecht – günstig.
Prognoseparameter bei MPM (1)
Sicher
Wahrscheinlich
Allgemeinzustand
Alter > 75 Jahre
Nicht-epitheliale Histo
männliches Geschlecht
Leukozytose > 12
Gewichtsverlust
Thrombozytose > 400
Schmerzen
LDH > 500
Pleurabeteiligung
In diesem Falle kann die Indikation zu einer multimodalen Therapie gestellt werden.
Multimodale Therapie des Pleuramesothelioms
Bei ausgewählten Patienten mit günstigen Prognoseparametern kann die Einleitung einer multimodalen Therapie diskutiert werden. Diese besteht aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Lediglich mit einer kombinierten Therapiestrategie ist die Prognose signifikant zu verbessern. (2,3,4,5)
Als erste Therapie wird eine radikale Operation mit extrapleuraler Pleuro-Pneumektomie mit Lymphknoten-Dissektion durchgeführt. Dabei wird das gleichseitige Zwerchfell und das Perikard reseziert und entsprechend ersetzt. (6,7,8)
Der zweite Schritt besteht aus einer Polychemotherapie mit einem etablierten Regime, wie z. B. Platin / Pemetrexed, Platin / Gemcitabin oder Platin / Anthrazyklin. (2,9,10,11)
Der dritte Therapieanteil umfaßt eine Radiatio von 55 Gy, sofern eine Kuration angestrebt wird. Bei nichtvollständiger Resektion wird eine Beschränkung auf 45 Gy empfohlen. (2)
Therapie
Nach der initialen Pleurodese, Staging und Klärung der funktionellen Operabilität, erfolgte eine extrapleurale Pleuro-Pneumektomie mit Zwerchfell- und Perikardresektion, sowie Lymphknoten-Dissektion. Eine vorangegangene Pleurodese erleichtert dabei das operative Vorgehen. Zwerchfell und Perikard wurde mittels Goretex-Patch ersetzt.
Die postoperative Tumortumorformal lautete pT2 pN0 R0.
Es schloß sich eine adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin / Pemetrexed an in vier Kursen an. Hierbei kam es einmalig zu einer Neutropenie Grad 4, die eine statinoäre Aufnahme und Gabe von GM-CSF erforderlich machte.
Anschließend wurde eine adjuvante Radiotherapie über der rechten Thoraxseite druchgeführt mit einer Summendosis von 55.2 Gy. Die aktuelle Verträglichkeit war abgesehen von einer diskreten radiogenen Oesophagitis gut.
Vier Wochen nach Abschluß der Radiatio stellte sich der Patient vor mit erheblicher Ruhe-Dyspnoe, Husten, aber kein Auswurf und nur subfebrilen Temperaturen.
Rö-Thorax: Infiltrat im linken UnerlappenThorax-CT: Milchglas-Infiltrat im li UL, Bronchiektasen
Radiologisch stellte sich ein flaues Milchglasinfiltrat im linken Unterlappen dar. CRP fand sich nur gering erhöht. Es bestand jedoch eine schwere respiratorische Partialinsuffizienz, so dass eine Sauerstoffgabe von 10 L/min notwendig wurde.
Unter der Verdachtsdiagnose einer Strahlenpneumonitis wurde eine systemische Steroidtherapie, beginnend mit 50 mg Prednisolon-Äquivalent pro Tag begonnen. Hierunter war eine langsame Stabilisierung zu erreichen. Für sechs Wochen war eine Sauerstofflangzeittherapie erforderlich und konnte danach wieder beendet werden.
Drei Jahre nach der Erstdiagnose ist der Patient weiterhin in gutem Allgemeinzustand. Radiologisch findet sich weiterhin kein Hinweis auf ein Rezidiv des Mesothelioms.
Rö-Thorax: nach 3 Jahren kein RezidivhinweisThorax-CT: kein Rezidivhinweis, nbf. verkalkter Goretex-Patch re Zwerchfell
Der geschilderte Fall zeigt deutlich, zu welcher therapiebedingten Morbidität eine multimodale Therapie des Pleuramesothelioms auch bei jungen, sonst gesunden Patienten führen kann. Dennoch wird auch deutlich, dass ein Langzeitüberleben erreicht werden kann, möglicherweise sogar eine Kuration.
Screening ?
Mit zeitlicher Verzögerung der Asbestexposition wird mit einer Zunahme der Indzienz des Pleuramesothelioms in Deutschland bis etwa 2018 gerechnet. (12,13) Wegen der möglicherweise kurativen Therapieoption bei frühzeit erkannten Erkrankungen wird ein regelmäßiges Screening bei bekannter Asbestexposition diskutiert. (14)
Literatur
(1) Herndon JE, et al. Factors predictive of survival among 337 patiens with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the Cancer and Leukemia Group B. Chest 1998; 113: 723-731. PDF
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(9) Vaogelzang NJ, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003; 21: 2636-2644. PDF
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(11) Nowak AK, et al. A multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma. Br J Cancer 2002; 87: 491-496. PDF
(12) White NW; Abratt RP. Epidemiologie des Pleuramesothelioms in: Manegold Ch. Pleuramesotheliom (2005) Springerverlag, Heidelberg S. 3.
(13) Peto J, et al. The European mesothelioma epidemic. Br J Cancer1999; 79: 666-672. AbstractPDF
(14) Köhler D. Überwachung und Rehabilitation bei Asbestexponierten - ein unterschätztes Problem? Pneumologie 2000; 54: 143-146 Free Full Text
Radiologisch stellte sich eine paravertebrale glatt berandete Raumforderung mit Flüssigkeitsfüllung dar. Die Struktur war gut mit einer bronchogenen Zyste vereinbar. Im Resektat konnte die Diagnose bestätigt werden. Der postoperative Verlauf war unkompliziert.
Epidemiologie
Bronchogene Zysten sind seltene (1:42.000 bis 1:68.000 pro Krankenhauseinweisung) angeborene Fehlbildungen. (1) Häufiger finden sich intrapulmonale als mediastinale bronchogene Zysten (1,2) Betroffen sein können Patientin in jeder Altersklasse, mit zunehmenden Alter jedoch seltener. (1,3)
Klinik
Häufigste Beschwerden sind Thoraxschmerzen, Husten und Hämoptysen. Selten treten auch ernsthafte Komplikationen auf wie Bronchialstenosen und Infektion des Zysteninhalts.
Klinik von bronchogenen Zysten (1) n = 33
Thoraxschmerz
48 %
Husten
39 %
Hämoptyesen
36 %
Dyspnoe
21 %
Fieber
18 %
Gewichtsverlust
12 %
Rückenschmerzen
3 %
Gewichtsverlust
3 %
asymptomatisch
6 %
Radiologische Befunde
Typische radiologische Befunde sind glatt berandete Zysten, die intrapulmonal oder paramediastinal liegen. Die Zystenwand ist glatt, dünn und kann Kontrastmittel anreichern. Der Zysteninhalt ist meist liquide, auch mit Luft-Flüssigkeitsspiegel. Die Zysten können auch vollständig luftgefüllt sein oder CT-radiologisch weichteildicht erscheinen. Selten tritt ein Kalk-Milch-Spiegel unter einer serösen Flüssigkeit auf.
Therapie
Da davon ausgegangen wird, dass bronchogene Zysten im Verlauf stets symptomatisch werden, wird eine operative Entfernung empfohlen. Ggf. kann eine mediastinoskopische / thorakoskopische Resektion erwogen werden.
Prognose
Die Prognose nach Resektion ist exzellent. Rezidive bei unvollständiger Entfernung sind jedoch nicht ausgeschlossen.
Literatur
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